2025年4月11日，华中科技大学同济医学院公共卫生学院郝兴杰课题组在Nat Commun发表了题为Trans-ancestry GWAS identifies 59 loci and improves risk prediction and fine-mapping for kidney stone disease的研究论文。该研究是在课题组前期研究基础上（Nat Commun 14, 7498 (2023)），进一步对肾结石进行跨人群基因组学分析和遗传风险评分构建。

肾结石是一种常见的泌尿系统疾病，由晶体在肾脏的异常积聚形成。过去几十年间，其发病率在全球范围内持续上升。肾结石被认为是一种多因素驱动的复杂疾病，且具有高度遗传性。全基因组关联研究（GWAS）能够识别与疾病或性状相关的遗传变异，揭示潜在的遗传易感位点。近年来，得益于诸多大型人群队列遗传数据的建立和完善，肾结石GWAS在欧洲和东亚人群中开展较为广泛，为进一步整合进行大规模、跨人群的肾结石基因组学研究提供了基础。

本研究整合了两个东亚人群队列（中国嘉道理生物银行CKB，日本生物银行BBJ）与两个欧洲人群队列（英国生物银行UKB，芬兰基因组银行FinnGen）的肾结石GWAS汇总统计数据，开展了迄今为止规模最大的肾结石GWAS荟萃分析，总样本量达975370人，包括超过3万名肾结石病例（图1）。分析共识别出59个肾结石遗传易感位点，其中13个位点此前未有报道。这些位点的先导变异在两种不同的荟萃分析方法中均显示出一致的显著性水平，验证了结果的稳健性。通过比较这些先导变异在欧洲和东亚人群中的效应，研究发现肾结石易感位点在两种人群中具有相似的效应大小和一致的效应方向，支持了肾结石在欧洲和东亚人群中具有相近的遗传机制。

图1. 肾结石跨人群GWAS荟萃分析

注：A.跨祖先GWAS荟萃分析中变异P值的曼哈顿图。灰色虚线表示5×10-8的全基因组显著性水平。红色菱形和黑色菱形分别代表新的和报道的肾结石遗传易感位点。B.59个肾结石易感位点的先导变异效应值在东亚人群特异性荟萃分析（左）和欧洲人群特异性荟萃分析（右）与跨人群荟萃分析间的比较。C. 59个肾结石易感位点的先导变异效应值在东亚人群特异性和欧洲人群特异性荟萃分析间的比较。根据相应GWAS荟萃分析的显著性对这些点进行了着色。ρc为林氏一致性相关系数。在东亚和欧洲特异性荟萃分析中均达到全基因组显著性水平的变异被标注。

该研究采用跨人群和单人群精细映射方法，对识别出的59个易感位点进行了精细映射（fine-mapping）分析（图2）。结果表明，跨人群精细映射工具MESuSiE能够更准确地识别肾结石潜在因果变异及其95%可信集，并检测到众多在欧洲和东亚人群中共享的因果信号。例如，位于5号染色体上的RGS14基因此前已被报道与血钙水平及肾结石相关，其上的一个表达数量性状位点（eQTL）rs10051765在欧洲和东亚人群特异性及跨人群GWAS荟萃分析中都达到了全基因组显著性水平。MESuSiE将其确定为一个跨人群共享的肾结石因果信号（后验包含概率，PIPshared=1.000），但使用单人群精细映射方法SuSiE，该变异未能作为因果信号在东亚人群中被检测到（PIPEAS=0.016）。

图2. 使用MESuSiE和SuSiE对肾结石易感位点进行精细映射结果

注：A. MeSuSiE和SuSiE识别的可信集SNP数目箱形图。B. MeSuSiE和SuSiE检测到PIP>0. 5的因果信号数目的条形图。C. MeSuSiE和SuSiE在5号染色体易感位点周围基因组区域的精细映射结果。左列显示了该区域欧洲、东亚和跨人群GWAS结果的曼哈顿图。右列为LocusZoom图，显示了SuSiE在欧洲和东亚人群中以及MeSuSiE计算的变异的后验包含概率。最后一行显示了该基因组区域的注释基因。对于检测到的可信集中的信号，使用上三角形表示欧洲人群特异性信号，下三角形表示东亚人群特异性信号，菱形表示共享信号。

随后，该研究对所有跨人群精细映射识别的变异进行了注释和多维度的遗传功能推断。结果表明所识别的信号相较于基因组区域中未被映射到的变异更有可能位于联合注释依赖耗竭（CADD）评分列出的位于前10%的有害变异中，且十分显著地更多与肾脏特异性eQTL信号相重叠。研究特别指出，位于22号染色体上的新位点所包含的95%可信集变异均为 TRIOBP基因的eQTL信号。结合分析结果与既往文献，研究人员推测：TRIOBP编码的Trio和F-actin结合蛋白可能通过抑制Rac1信号传导参与肾结石遗传通路，但其机制仍需实验验证。此外，研究表明，近端小管细胞可能在肾结石的发生和发展过程中起着重要作用，这一发现与之前的研究结果一致。富集分析显示维生素D相关的生物学过程与肾结石具有显著关联，可能与骨代谢和钙-甲状旁腺激素-维生素D轴相关。总之，该研究提供了全面的、精细化的肾结石易感基因图谱，为下游功能验证提供了重要参考，也为未来开发肾结石筛查的基因测序面板提供重要依据。

最后，该研究采用多种方法构建单人群和跨人群的肾结石PRS（图3），通过比较表明使用PRS-CSx方法构建的跨人群PRS-CSxEAS&EUR表现出了最佳的肾结石风险预测性能（伪R2，pseudo-R2=0.047；受试者工作特征曲线下面积，AUC=0.677，95%置信区间：0.670–0.685）。在UKB测试集中，PRS-CSxEAS&EUR识别的最高遗传风险人群相较于最低遗传风险人群罹患肾结石的风险超过3倍。通过整合基础和临床资料，肾结石的跨人群PRS有助于进一步提升肾结石风险预测性能和风险分层能力。

图3. 跨人群PRS-CSx提升了肾结石风险预测性能和分层能力

A. 仅协变量预测模型与4种PRS预测模型的伪R2和AUC值比较。B. 4种PRS引起肾结石风险比较。C. PRS-CSxEAS&EUR与已知肾结石相关因素对肾结石风险的预测性能比较。D. 分层PRS-CSxEAS&EUR的肾结石累积风险曲线。

总体而言，基于欧洲与东亚人群的遗传信息以及跨人群分析策略，本研究促进了对肾结石疾病遗传结构的理解，并提升了其风险预测性能和人群分层能力，为推动肾结石的精准预防和个体化治疗提供了坚实的科学依据。本研究得到武汉大学中南医院徐华教授团队和华中科技大学协和医院王淼教授团队的支持，也得到国家自然科学基金面上项目支持。