胰腺癌是一种高度恶性的消化系统肿瘤，在所有癌症死因中排名第三。胰腺癌的人群发病率虽然不高，但其发病隐匿，预后情况极差，被称为“癌症之王”。目前，由于缺乏临床可用的生物标志物，胰腺癌患者难以被早期发现和治疗。相比于晚期胰腺癌患者仅3%的5年相对生存率，早期胰腺癌患者的5年相对生存率可大幅提升至40%。因此，识别用于胰腺癌早期诊断的生物标志物具有重要意义。血液蛋白作为反映人体生理和病理状态的关键分子，在癌症早期诊断等方面具有重要价值。前期研究已经发现一些血液蛋白标志物可以反映不同肿瘤的发生或进展过程，但由于胰腺癌在自然人群中发病率低，需要超大型前瞻性队列才能够收集到一定数量的新发病例样本，实施难度巨大。因此，目前对胰腺癌的研究主要集中在进展期病例，极少标志物被证实可以在确诊前数年提示胰腺癌发生风险，为胰腺癌的早期诊断带来巨大挑战。
2024年5月15日，华中科技大学同济医学院公共卫生学院王超龙教授、常江教授和邬堂春院士团队合作在Cell Genomics上在线发表了题为Identification of biomarkers and potential therapeutic targets for pancreatic cancer by proteomic analysis in two prospective cohorts的研究论文。研究基于该团队已经建立并长期随访的大型前瞻性队列——东风-同济队列，设计了新发胰腺癌的巢式病例-对照研究，采用Olink蛋白质组学技术，系统分析了1463个蛋白在血清中的表达水平与新发胰腺癌的关联效应，并充分利用英国生物银行等已发表的公共数据进行独立验证和因果推断分析，发现了REG1A和REG1B蛋白与胰腺癌具有显著关联和因果效应，为这两个关键蛋白成为胰腺癌早期诊断的生物标志物和潜在的干预靶点提供了重要依据。
图1：图文摘要
该研究发现并验证了血液REG1A和REG1B蛋白与新发胰腺癌的显著关联。在发现阶段，团队从东风-同济（Dongfeng-Tongji，DFTJ）队列在2013年纳入的38295名中老年参与者中，通过近6年的长期随访，总共发现了57例新发胰腺癌。在此基础上，团队采用巢式病例-对照研究设计，纳入质控和匹配后的44对新发病例-对照样本，采用Olink Explorer 1536 Panel检测基线血清样本中1463种蛋白的表达水平。研究发现REG1A、REG1B、TNF和PLA2G1B与新发胰腺癌风险具有潜在关联。特别地，REG1A、REG1B和PLA2G1B均主要在胰腺组织中高表达（GTEx，54种组织的基因表达水平比较）。为验证上述发现，团队基于英国生物银行（UK Biobank，UKB）制药蛋白质组学项目中52705名参与者的公开数据资源，同样采用匹配设计，纳入在长达13年的平均随访期中发现的91例新发胰腺癌病例和739例匹配对照，成功验证了REG1A和REG1B与胰腺癌发生风险的关联效应。对两个队列研究结果进行meta分析后发现，REG1A/REG1B蛋白的标准化表达量每增加一个单位，胰腺癌的发病风险增加约一倍（图2）。
图2：四种候选蛋白标志物与新发胰腺癌风险的效应估计值。OR为标准化蛋白表达每增加1-SD的风险变化。log(OR)为OR的自然对数及其95%置信区间。UKB：仅限于随访6年内匹配亚组的新发病例。meta分析（Metafix：固定效应meta分析；Metaran：随机效应meta分析）和孟德尔随机化分析（MR）的结果分别用红色和蓝色表示。
特别值得注意的是，当按照新发胰腺癌病例的诊断时间进行分组分析时，研究发现REG1A和REG1B蛋白与胰腺癌发生风险的关联效应强度随着诊断时间接近而呈现上升趋势，说明这两个蛋白在血液中的表达量随着早期胰腺癌的进展而逐渐上升，作为标志物的指征效果日趋明显（图3）。
图3：UKB研究中四种候选蛋白标志物和胰腺癌风险的相关性。（A）REG1A；（B）REG1B；（C）TNF；（D）PLA2G1B。ncase：新发胰腺癌样本量；ncontrol：匹配对照样本量。
为了进一步验证REG1A和REG1B蛋白与胰腺癌发生的因果关系，团队进一步利用公共数据资源，包括UKB蛋白数量性状位点数据（pQTL，n = 34557）和欧洲人群已发表的胰腺癌全基因组关联研究数据（GWAS，n = 14159），采用两样本孟德尔随机化分析方法，发现REG1A和REG1B蛋白对胰腺癌发生具有显著的因果效应（图2）。
综上，该研究基于长期随访的大型中国人群前瞻性队列，同时充分利用已发表的大量公共数据资源，采用多种方法进行综合分析，从而克服了胰腺癌人群发病率低、新发病例样本采集困难的科学挑战，发现血液中的REG1A和REG1B蛋白在胰腺癌确诊前数年就可以提示发病风险，且与胰腺癌发生具有潜在因果关系，有望作为胰腺癌的早期诊断标志物和潜在干预靶点。
华中科技大学公共卫生学院王超龙教授、常江教授和邬堂春院士为该论文的共同通讯作者，博士研究生吕晶晶为该论文的第一作者。该研究得到国家基金委杰出青年基金和创新群体项目以及国家重点研发计划项目的支持。
原文链接：
https://www.cell.com/cell-genomics/fulltext/S2666-979X(24)00127-7
